蓓萨罗丁（BEX）是由美国FDA批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的一种特定视黄酸X受体（RXR）激动剂。现已发现它在神经系统中具有药理作用，但是其作为一种活性药物成分（API），在纯水中的溶解度仅为0.g/L，导致其生物利用度和脑组织分布很低，继而限制了其在神经系统疾病治疗中的应用。药物共晶是通过晶体工程原理合理设计，是改善API溶解度、生物利用度和组织分布的一种有效的方法。川芎嗪（LIG，又称四甲基吡嗪，TMP）作为一种生物碱是川芎的主要药理成分。前期的研究表明，LIG具有多种药理活性，已被广泛用于治疗脑缺血损伤和赋予神经保护功能。LIG可以促进缺血后神经再生，恢复大鼠的神经功能，同时其作为一种实验室共晶配体被广泛使用。因此，能否制备BEX和LIG药物共晶进而提高BEX在SD大鼠体内的吸收及组织分布是本文探究的主要科学问题。因此本文基于此问题出发，进行了系统研究。
图1.全文示意图
首先，按三元相图提示确定制备共晶的方法。
单晶X射线衍射结果表明，共晶的摩尔比为BEX：LIG=2:1。
通过PXRD、DSC、TGA及稳定性研究，对2BEX-LIG共晶特性进行考察。结果表明，PXRD粉末样品的衍射图谱和单晶的理论图谱一致；DSC结果显示，在加热过程中，共晶中的LIG会丢失，与TGA结果一致，其中TGA中失重为15.46%，表明样品中摩尔比BEX：LIG=2:1；稳定性试验显示，共晶在高湿和光照条件下稳定，在高温条件下转晶成为BEX。
对2BEX-LIG是否能够提高BEX在纯水及缓冲液PBS中的体外溶解度进行考察，结果提示2BEX-LIG显著提高BEX在纯水中溶解度，而在PBS中并没有显著的提高。
通过粉末X射线衍射实验检查溶出试验之后样品状态，结果显示2BEX-LIG在纯水中保持稳定，在PBS缓冲液中转变成BEX，可能与2BEX-LIG在两种不同溶出介质中的溶解行为不同有关。
对2BEX-LIG的药代动力学进行研究，发现分别给与SD大鼠尾静脉注射5mg/kgBEX溶液、固体灌胃30mg/kgBEX粉末和30mg/kg2BEX-LIG（按BEX含量计算）粉末后，检测不同时间点的血浆中BEX含量，结果表明2BEX-LIG显著提高BEX的吸收水平，其生物利用度由22.89%提高至42.86%。
进一步对2BEX-LIG是否能提高BEX在SD大鼠体内组织分布进行研究。通过给与SD大鼠固体灌胃30mg/kgBEX和30mg/kg2BEX-LIG（按BEX含量计算）粉末，检测给药后不同时间节点大鼠体内各个组织（心，肝，脾，肺，肾，脑皮层，其他脑组织）中BEX含量。结果显示2BEX-LIG显著提高BEX在肝，肾及脑组织中的药物含量。
通过比较组织分布参数（C组织/C血浆），发现肝脏和肾脏中BEX含量的提升受血浆中BEX含量的影响，而脑组织中BEX含量呈现2倍程度的升高。
在这项研究中，主要有两个发现。首先，通过构建三元相图，为高纯度的2BEX-LIG药物共晶制备提供合理的方法，并以BEX为API的药物共晶表现出出色的溶解性和令人满意的稳定性。其次，2BEX-LIG作为新的化学共晶实体表现出更高的绝对生物利用度和组织分布，尤其是脑内分布的明显增加，提示其具有临床治疗脑肿瘤和其他脑部疾病的潜力。因此，本研究提示，新型共晶体2BEX-LIG有助于改善BEX的药代动力学特征，这为BEX新剂型开发提供了新的策略。此外，可能由于任何药物代谢酶和/或药物转运蛋白介导的LIG与BEX相互作用而导致2BEX-LIG显著提高BEX在全身和大脑中的暴露水平，这是一个非常有趣的假设，有待进一步研究验证。
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